Mengapa Wanita Lebih Rentan Terhadap Resiko Menderita Alzheimer Dibanding Pria?

Wanita memiliki 2-3kali lipat kecenderungan untuk mengembangkan penyakit alzheimer, dibanding pria. Menopause dan penurunan produksi estrogen adalah faktor resiko AD. Dibalik itu, estrogen penting untuk fungsi neuron yang sehat. Mekanisme yang mendasari perbedaan jenis kelamin dalam pathogenesis (patogen yang menyebabkan penyakit) tetap sulit dipahami.

Belakangan ini, dalam jurnal Science Advances,  Lattore-Leal et al. Menunjukkan bahwa ekspresi metabolisme kolesterol enzim CYP46A1 yang berlebihan melindungi tikus betina tua dari meningkatnya penyakit seperti alzheimer. Hewan transgenik menunjukkan level estrogren yang lebih tinggi, neuron yang lebih sehat, dan ingatan yang lebih baik. Observasi ini konsisten dengan riset sebelumnya yang melaporkan bahwa AD berhubungan dengan disregulasi pergantian kolesterol otak dan penurunan level CYP46A1. CYP46A1 transgenik pria menunjukkan meningkatnya perilaku kecemasan dan memburuknya memori yang bergantung pada hippocampus.

Pada tingkat biokimia, CYP46A1 di otak memetabolisme kolesterol menjadi 24S-hidroksikolesterol (24S OH-Kol). Yang terakhir adalah molekul pensinyalan yang berikatan dengan faktor transkripsi reseptor X hati (LX) dan reseptor yatim piatu terkait asam retinoat (RORa dan RORy), serta reseptor N-metil-d-aspartat (NMDAR). Aktivasi reseptor-reseptor ini dilaporkan mengubah metabolisme otak dan fungsi sinaptik. Misalnya, aktivasi LX mempromosikan sintesis steroid neuroaktif. termasuk estrogen dan testosteron, yang keduanya mengerahkan neurotrophic ettects 13-15.

Ekspresi berlebih CYP46A1 ditemukan menurunkan 50-Reduktase (Srdsal, mengubah testosteron menjadi DHT) dan dehy hidroksi-steroid. drogenase-17beta-10 (Hsd17b10, yang mengubah 3a-androstanediol menjadi DHT) pada wanita. Di sisi lain, ekspresi berlebih CYP46A1 pada pria meningkatkan ekspresi Srd5a1 dan Hsd17b10 (mungkin merangsang sintesis DHT). Pengamatan ini memberikan penjelasan yang mungkin untuk perbedaan jenis kelamin dalam hasil dari peningkatan regulasi CYP46A1. Selanjutnya, dalam kultur neuron primer, Lattore-Leal et al menemukan bahwa DHT menentang peningkatan ekspresi reseptor estrogen, secara etis melawan perlindungan saraf yang dimediasi estrogen Menambahkan elemen translasi ke pekerjaan mereka, Lattore-Leal et al.  mengamati tingkat OH-Chol 24S yang lebih tinggi dalam cairan serebrospinal (CS) dari sub-kelompok pasien AD wanita. Subjek-subjek ini ditandai dengan tingkat CSF yang lebih rendah dari tau terfosfor, biomarker yang meningkat dengan tingkat keparahan patologi AD.

Secara keseluruhan, hasil dari penelitian baru-baru ini sejalan dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan efek menguntungkan dari CYP46A1 pada kinerja memori selama penuaan dan pengurangan fitur mirip AD pada tikus betina. Namun, yang menarik, aktivasi farmakologis CYP46A1 dengan dosis rendah efavirenz, obat anti-retroviral, menunjukkan bahwa aktivitas CYP46A1 yang diatur lebih tinggi dapat memberikan manfaat yang sama bagi tikus betina dan jantan. Namun, hasil dari studi terakhir harus ditafsirkan dengan hati-hati karena hanya melibatkan sejumlah kecil hewan dan tidak semua parameter yang dilaporkan diperoleh pada kedua jenis kelamin. Sementara itu, karya Lattore-Leal dan rekan memerlukan eksplorasi lebih dalam tentang potensi pencegahan dan/atau terapeutik dari aktivitas termodulasi CYP46A terhadap AD; karena wanita 2-3 kali lebih rentan untuk mengembangkan AD, strategi semacam itu dapat membantu membuat dampak dalam mengurangi terjadinya AD pada tingkat populasi. (Oleh Anggita Rias Mahardanti)